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Como o seu intestino lhe protege dos microrganismos que vivem lá?

Para entender como o seu intestino interage com os trilhões de microrganismos que compõem a sua microbiota intestinal (antigamente conhecida como flora intestinal) e como ele impede que você fique com gastroenterites e outras alterações indesejadas o tempo todo, vou precisar lhe falar um pouco sobre como o sistema imunológico funciona na mucosa intestinal. Nunca estudou imunologia? Não tem importância. Vamos nessa que é bom à beça mesmo!

Tenho certeza que você vai gostar de aprender isto. Afinal de contas, é sobre um bom pedaço de você, pois calcula-se que um indivíduo adulto possua de 6 a 7 metros de intestinos. Ainda bem que fica tudo escondidinho dentro desta sua “barriguinha”, não é mesmo?

A imunidade na mucosa intestinal

Vou utilizar como base uma figura do livro de Imunologia Básica, de autoria de ABBAS e LITCHMAN, publicado e gentilmente cedido pela Editora Elsevier (http://www.loja.elsevier.com.br) para as minhas aulas de Imunologia. Acredito que esta figura (Figura 1) traz o essencial que você precisa aprender sobre a imunidade na mucosa intestinal. Não se assuste com a figura. Vou explicá-la passo-a-passo para você.

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Figura 01 – Componentes da imunidade na mucosa intestinal. Fonte: Livro de Imunologia Básica do ABBAS e LICHTMAN, 4ed. Página  (http://www.loja.elsevier.com.br )

A mucosa intestinal apresenta várias características importantes para sua proteção contra agentes infecciosos e compostos tóxicos que chegam até lá:

A função protetora do epitélio que reveste o intestino

O que separa a microbiota intestinal do restante de nosso organismo é uma única camada de células que compõe o epitélio intestinal (em bege na figura acima). Este epitélio é a primeira barreira de contenção da microbiota e é extremamente especializada na função de absorção de água e de nutrientes e na defesa contra microrganismos invasores por diversas razões:

1- Repare que o epitélio intestinal apresenta células justapostas (umas agarradinhas nas outras). Além disso, apresentam junções celulares (pontos de união) de vários tipos (junções oclusivas, desmossomos e junções comunicantes) nos pontos de contato entre suas membranas.  Veja no desenho abaixo onde os diferentes tipos de junções se localizam e depois lhe falarei um pouco mais sobre uma delas.

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Figura 2 – Junções que mantêm as células epiteliais unidas entre sí e em constante comunicação. Fonte: Modificado de http://www.phschool.com

2- As junções oclusivas (veja no detalhe na ponta da seta)como o próprio nome indica, ocluem, bloqueiam e impedem a passagem de moléculas e de microrganismos do conteúdo intestinal no espaço entre duas células (espaço intercelular).

As substâncias que serão absorvidas, sejam elas provenientes de nossa dieta como nutrientes e compostos capazes de gerarem alergias ou intolerância alimentar ou aquelas produzidas e liberadas pela microbiota intestinal, deverão ser transportadas através das membranas celulares, passarem pelo citoplasma para serem liberadas na membrana basal que está voltada para os vasos linfáticos e sanguíneos.

Observe no detalhe na Figura 2 que os solutos, representados por bolas, quadrados e triângulos coloridos, presentes no lúmen (dentro da cavidade intestinal) são diferentes dos encontrados no espaço intercelular abaixo dessas junções oclusivas.

Em um intestino saudável, com o revestimento epitelial íntegro, esta é uma barreira de alta seletividade que protege o nosso organismo de agressões químicas e que também impede a passagem direta de microrganismos pela via paracelular (entre duas células do revestimento epitelial intestinal) que irá provocar a ativação das células do sistema imune resultando em inflamação aguda ou crônica do intestino, podendo gerar a doença inflamatória crônica intestinal.

Qualquer inflamação ou qualquer microrganismo que consiga digerir estas junções deixarão o nosso intestino mais permeável e aberto à penetração de agentes patogênicos (geradores de doenças) e de toxinas que podem afetar ainda órgãos distantes como o fígado, por exemplo.

As células de Paneth e a secreção de peptídeos antimicrobianos

3- No intestino delgado, o epitélio forma pregas profundas (criptas) onde se encontram células de defesa especializadas, as células de Paneth (células claras no fundo das criptas na Figura 1). Estas células produzem e secretam peptídeos antimicrobianos (peptídeos são curtas sequências de aminoácidos). Mais de 2.000 peptídeos antimicrobianos já foram purificados e caracterizados segundo a base de dados deste assunto.

As células de Paneth liberam, por exemplo, alfa defensivas humanas do tipo 5 e 6 que formam poros  (buracos) na superfície dos microrganismos resultando em sua morte e no controle do número de microrganismos dentro das criptas. Veja uma animação abaixo para entender como os peptídeos geram poros e matam as bactérias:

A importância das células de Paneth para nossa imunidade intestinal fica evidente em pacientes com a Doença de Crohn, uma doença inflamatória crônica intestinal. Nestes pacientes, as células de Paneth podem apresentar diferentes mutações que afetam sua capacidade de reconhecer os microrganismos e de produzirem peptídeos antimicrobianos. Nestes pacientes, observa-se o enfraquecimento da barreira epitelial e a redução da morte dos microrganismos nas criptas intestinais levando a uma intensa inflamação da mucosa intestinal nestes pacientes.

Crianças com Doença de Crohn, com células de Paneth defeituosas, apresentam também uma microbiota intestinal alterada com o aumento de bactérias Gram-negativas que desencadeiam a inflamação intestinal e com uma diminuição de bactérias Gram-positivas benéficas ao intestino. Este desbalanço microbiológico é conhecido como disbiose

É interessante observar que o uso de antibióticos nestas crianças piora a disbiose aumentando ainda mais a predominância das bactérias Gram-negativas (Figura 3) e gerando ainda mais inflamação, pois as bactérias Gram-negativas apresentam em sua superfície uma molécula denominada de LPS que é um potente ativador das respostas inflamatórias.

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Figura 3 – Fonte: Modificada de  (http://www.cell.com/cell-host-microbe/pdf/S1931-3128(14)00063-8.pdf )

O muco e sua função protetora no intestino

Entre as células epiteliais que revestem nosso intestino encontramos também as células caliciformes que receberam este nome porque se parecem com uma taça de vinho e que são responsáveis pela formação do muco. Muco é aquela coisa pegajosa que saí do nariz quando a gente está com rinite ou do canal vaginal em determinadas fases do ciclo menstrual.

O muco é viscoso e nem todos os microrganismos conseguem degradá-lo ou penetrá-lo. O muco evita o contato direto da microbiota e do conteúdo intestinal com a superfície das células epiteliais evitando que as mesmas sofram agressões. Contudo, a capacidade de degradação do muco por determinadas bactérias pode favorecer sua proliferação no intestino como já constatado para Ruminococcus gnavus, Ruminococcus torques e Akkermansia muciniphila.

Quando o muco é degradado, as células epiteliais ficam expostas a todos os tipos de agressões químicas e microbiológicas. Se estas células morrem, perdemos sua função de barreira. Como resultado, temos a penetração de microrganismos e/ou de compostos tóxicos provenientes tanto da microbiota como da água e dos alimentos ingeridos em nosso organismo. Geralmente o resultado é inflamação intestinal e sistêmica (de todo o organismo), inclusive do fígado e do tecido adiposo (tecido gorduroso ou a famosa banha) estando estas alterações ligadas à obesidade.

As células do sistema imune liberam substâncias que regulam as respostas imunológicas no intestino

As células do sistema imune da mucosa intestinal, inclusive as epiteliais,  secretam vários tipos de moléculas que servem de sinais estimulatórios ou inibitórios para si mesmas e para outras células do nosso organismo e são conhecidas como citocinas. Estas moléculas regulam a produção, a diferenciação e a ativação das células imunes e determinam o tipo e a intensidade das respostas  que elaboramos. Assim, dependendo dos tipos de citocinas predominantes, podemos observar dano ao nossos tecidos como se observa nas doenças inflamatórias crônicas intestinais, por exemplo.

Os linfócitos intestinais podem apresentar características diferenciais

O intestino apresenta linfócitos intraepiteliais (um dos vários tipos de glóbulos brancos de defesa) entre as células do revestimento epitelial (Figura 1). Estas células são diferentes dos linfócitos encontrados na circulação sanguínea e seu aumento está associado as doenças inflamatórias crônicas intestinais.

Alterações na composição da microbiota intestinal e o aumento no tecido adiposo  já foram associadas à ativação e ao aumento de número dos linfócitos intraepiteliais, sugerindo sua participação nas doenças inflamatórias crônicas intestinais e na obesidade.

As células de defesa podem se aglomerarem facilitando sua comunicação e sua ação coordenada

Abaixo do tecido epitelial intestinal encontramos vários tipos de células do sistema imunológico. Elas podem formar grandes aglomerados esbranquiçados denominados de Placas de Peyer.

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Figura 4 – As placas de Peyer no intestino. Fonte: http://www.ppdictionary.com/bacteria/gnbac/peyer_patches.jpg

As células M ajudam o sistema imune a descobrir o que está viajando no interior do intestino

No topo desta placa, no interior do intestino (lúmen), encontramos células especiais de defesa, denominadas de células M ( Figura 1). Eu adoroooo estas células! São legais demais! As células M capturam porções do conteúdo intestinal contendo microrganismos transportando-os de forma íntegra até a base do epitélio onde os entrega para outras células de defesa como os macrófagos e as células dendríticas. Estas capturam os microrganismos, digerem os mesmos e ativam outro grupo de células do sistema imune, os linfócitos T, que irão comandar as respostas imunes do  intestino. É através desta célula que o sistema imune é alertado sobre o que está trafegando no seu intestino, principalmente os microrganismos. Algumas bactérias que causam gastroenterite como as do gênero Salmonella e Shigella pegam carona na célula M para nos infectar!

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Os anticorpos produzidos pelos linfócitos B

Nas placas de Peyer encontramos também os linfócitos B (Figura 1) que são as células que produzem anticorpos. Quando em plena atividade são chamados de plasmócitos. Na mucosa intestinal eles serão estimulados a produzirem um tipo específico de anticorpo conhecido como IgA. Este tipo de anticorpo é transportado para a superfície das células epiteliais onde se encontra o muco e funciona na detecção de microrganismos, em sua imobilização e neutralização de sua ação.  Este é um dos princípios do funcionamento de vacinas orais, como a da paralisia infantil, por exemplo.

As células dendríticas e seu papel na regulação da inflamação

As células dendríticas (Figura 1) atuam também amostrando o conteúdo intestinal, mas de uma forma bem peculiar e diferente das células M. Elas inserem seus prolongamentos entre duas células epiteliais e capturam os microrganismos que se encontram no lúmen intestinal. Estas células agora estimulam os linfócitos T reguladores que recebem este nome porque inibem a resposta inflamatória e mantém o seu intestino saudável e sob controle liberando uma citocina chamada de IL-10. Nestas condições, com baixa inflamação, as células epiteliais mantêm sua função de barreira detendo os microrganismos no lúmen do intestino.

Quando o muco é degradado e a integridade do epitélio é rompida, teremos um influxo (entrada) de bactérias. As células epiteliais reagem liberando sinais (citocinas) inflamatórias e isto altera o comportamento das células dendríticas que passam a liberar citocinas como IL-6, IL-12 e IL-23. Estas células dendríticas ativarão os linfócitos T auxiliares que passam também a liberar citocinas pró-inflamatórias denominadas de TNF-alfa, interferon-gama e IL-17. Um intestino antes não inflamado agora perdeu o controle de sua permeabilidade e sofre  com os efeitos da inflamação.

E como os neutrófilos entram nesta história?

Nestas condições, o sistema imune recruta os neutrófilos que são leucócitos lotados de enzimas digestivas e de uma rede de DNA viscosa que é lançada sobre os microrganismos aprisionando-os (como uma rede de pescador) e facilitando a ação das enzimas digestivas. Como resultado positivo teremos a morte dos microrganismos, mas por outro lado teremos o dano à mucosa intestinal. Caso o equilíbrio não seja restaurado, a inflamação pode se tornar crônica gerando dores, necrose da mucosa intestinal e diarreia como ocorre em pacientes com doenças inflamatórias crônicas intestinais.

Ufa! Cansei, imagina você! Acho que agora, depois desta aulinha básica, você conseguirá entender um vídeo super bacana sobre o tema, mesmo que você não entenda inglês. Não vai amarelar só porque eu disse que está em inglês, vai? Mete as caras e finge que sabe o idioma! Confie em mim, você verá que vai funcionar! No vídeo tudo que eu expliquei acima estará interagindo, as células em movimento, liberando citocinas, interagindo com os microrganismos e umas com as outras. Tudo vivo, vivinho mesmo! Uma coisa linda de se ver!

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Um forte abraço e até breve!

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Autora: Professora Lucia Cangussu

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Meu nome é Lucia Regina Cangussu da Silva, mineira quase baiana, bióloga, amante da vida, da família, dos amigos, da natureza e da ciência. Sempre adorei estudar e ensinar. Faço isso desde que me entendo por gente! Faço parte do grande grupo dos “nerds”! Já na graduação na UFMG me apaixonei pelo mundo microbiano logo na primeira aula com as Professoras Betinha e Patrícia. Foi realmente um amor à primeira vista e fico sempre me perguntando o motivo, já que os microrganismos nem sempre são tão bons, bonitos e gostosos como se esperaria! Talvez seja porque, como a maioria dos microrganismos, posso quase ser medida em micrômetros. Este mundo invisível sempre me fascinou e não canso de estudá-lo. Tornei-me o que o meu caro professor Humberto Carvalho condenava... estudante profissional! Lamento, Mestre!